氘气及氘代制剂比如三醇中的被氘代了的东西

前不久，Teva公司宣布FDA批准AUSTEDO™（Deutetrabenazine）片剂治疗亨廷顿氏病相关的舞蹈病患者，这是FDA批准的氘代制剂。一时间“大氘阔氟”刷屏，像是打通了一条通向新大陆的捷径。随后也有人开始反思，认为“氘代技术不是钥匙，更不能作为取巧的工具。”

其实“氘代制剂”不是什么新概念，20多年前就有人研究了：利用同位素效应改善已知上市制剂的性质，或加强和延长药效，或降低和减轻毒副作用，从而获得专利权，取代和扩大原有制剂的市场。听上去很在理，可为什么二十年才磨出一剑？而且这磨出的一剑跟“氘代”到底又有多大的关系呢？

同位素与同位素效应

氘（Deuterium）是氢原子的一种稳定同位素，元素符号为D，自然含量极低，在正常氢的气中的含量大约只有7000分之一，即0.015%，是可以忽略不计的。现代化工可以把氘富集起来，做成纯度很高的氘气，可以用来生产高纯度的氘代化合物。

当一个有机化合物中的一个或多个氢原子被氘原子取代后，这个新的化合物一般就被称为原来那个分子的“氘代化合物”。它既是原来的分子，又不是原来的分子。

说它是原来的分子，因为这个氘代化合物的大多数性质与原先的非氘代化合物是完完全全一样的。毫不夸张地讲，除了分子量不同之外，大多数人是说不出这两者在性质上有哪些差别的。对于制药人来说，它们的各种体内外性质，比如抑制活性、再比如溶解度等等也都是完全一样的。

那为什么又不是原来的分子呢？初步是它的分子量发生了变化，计算当量时会有一点点不同，但这通常也是可以忽略不计的。其次就是它在参与某些化学反应时，反应的速度与原来的非氘代化合物相比会有所降低，这就是所谓的“动力学同位素效应（kinetic isotope effect）”，仅此而已。注意：只是“某些反应”，对于大多数化学反应来说，它们的反应速度仍旧是相同的。

氘代化合物的可专利性

在质子泵的故事（《研发客》144期）里我讲了“可专利性”包括“新颖性（novelty）”和“不明显性（non-obviousness）”（又叫“创造性”，inventiveness）。

氘代化合物的新颖性一般是没有问题的，因为根据定义这是一个新的化合物。但是创造性就很成问题了，因为氘代化合物的大多数性质都是可以预测的（Predictable），能够做文章的就只有上面提到的“某些反应”。

一个候选制剂分子进入体内后有一部分会被原封不动地排出体外，其余的就会经历一系列代谢反应，然后以代谢物的形式被排出体外。在这些代谢反应中，仅有那些氘原子的共享电子直接参与而且是决速步骤的反应才会有可观测到的同位素效应。所以必须在相当仔细地研究了代谢反应的机理，尤其是反应动力学之后，才有可能做出判断。不是随便拿一个上市的制剂分子，用一个或几个氘原子取代了其中的氢原子就可以有你自己的专利了。

读到这里，你大概也可以轧出一点苗头，为什么20多年了，“氘代制剂”才磨出一剑。

AUSTEDO是怎样炼成的

AUSTEDO的非氘代母体制剂是丁苯那嗪（Tetrabenazine），它的体内代谢已经研究得很多了，你们可以自己去查实。开始是发生在GANZANG的还原反应，将分子中的HUANJITONG部分还原成HUANGYICHUN，速度很快，与分子里的两个甲氧基无关。这一步的代谢产物有2个（alpha和beta），都是有活性的，这两个代谢物的血药累计暴露量（AUC）直接关系到药效，非常重要；其次是alpha和beta的脱甲基反应。如果这两个甲基上的氢原子被氘代的话就会有同位素效应，因为连接这些氢原子和碳原子之间的共价化学键的断裂是这个反应的决速步骤。这一步的代谢产物一共有4个，但都失去了活性，所以alpha和beta的脱甲基反应的速度会对药效有影响。在AUSTEDO分子中，这两个甲基上的6个氢原子都被氘原子取代了，所以氘代甲基的脱离速度会慢一些。

根据这些代谢研究的结果我们可以推测，丁苯那嗪的氘代化合物AUSTEDO进入体内之后，会出现下列变化：因为有同位素效应，其次代谢反应的速度会有所降低，这样一来，活性代谢物alpha和beta在血液中的浓度就会有所上升（因为开始代谢反应没有同位素效应，速度不变），所以达到同样药效所需的用药量就可以降低。

这个判断对不对呢？Teva宣称只要用一半剂量的氘代化合物AUSTEDO就可以达到与丁苯那嗪基本相当的代谢物alpha和beta的血药累计暴露量，提高了该物品的耐受性，有显著的差异化。听上去与上述的分析一致，好像顺理成章。

被夸张的同位素效应？

就拿氘代制剂AUSTEDO来说，如果真的想知道由于同位素效应带来的血药暴露量提高，那就应该用相同的溶媒直接做静脉给药的动力学实验，然后比较血药峰值（Cmax）和累计暴露量。但是Teva已经公开的动力学数据却是口服给药，所以“解读”的余地就大了。氘代制剂的累计暴露量确实有显著提高，但奇怪的是氘代制剂物的活性代谢物alpha和beta的血药峰值并没有按比例升高，反而有所下降，而且达到峰值的时间（Tmax）也延迟了，与前面分析的同位素效应引起血药浓度上升正好相反，更像是溶媒效应引起的吸收减慢或制剂的缓释作用。

有兴趣的读者可以去仔细搜一搜AUSTEDO的药代动力学数据，如果个氘代制剂的差异化并不主要来自于氘代的同位素效应，那些还在“大氘阔氟”的制药人可要多留个心眼了。

“不是还有‘阔氟’吗？”你也许会问，那说道就更多了。